Статьи

Даже на фоне появления прямых пероральных антикоагулянтов варфарин продолжает занимать особое место в клинической практике. Этот препарат остается одним из наиболее назначаемых средств для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений. Его путь в медицину был далек от стандартной фармакологической разработки: история варфарина началась не в клинике и даже не в фармацевтической лаборатории, а на фермах американского Среднего Запада - с загадочных кровотечений у сельскохозяйственных животных и поисков эффективного средства борьбы с грызунами.

В начале 1930-х годов фермеры северных штатов США столкнулись с необычным и тревожным явлением: коровы и быки начинали погибать от массивных кровотечений, нередко после незначительных травм или рутинных ветеринарных манипуляций. Одним из таких фермеров был Эд Карлсон из штата Висконсин. Летом 1933 года, отчаявшись найти объяснение происходящему, он отправился в Мэдисон, чтобы обратиться за помощью к государственным ветеринарным службам.

Однако из-за выходного дня официальное учреждение оказалось закрытым. В итоге Карлсон оказался в лаборатории Университета Висконсина, где работал молодой агрохимик Карл Поль Линк. Эта случайная встреча стала отправной точкой в истории одного из самых известных антикоагулянтов XX века.

Линк и его коллеги заинтересовались феноменом «болезни сладкого клевера» (sweet clover disease) и начали систематическое изучение кормов, которыми питался скот. Вскоре стало ясно, что источник проблемы -  не инфекция и не дефицит питательных веществ, а химическое соединение, образующееся в испорченном сене.

Расследование показало, что сено, заготовленное из донника белого (Melilotus alba) и донника желтого (Melilotus officinalis), при неправильном хранении подвергалось плесневому поражению. В ходе микробиологического и биохимического анализа выяснилось: под действием грибов и процессов ферментации природные кумарины, содержащиеся в растениях, превращаются в новое соединение - дикумарол.

Именно дикумарол оказался ключевым звеном патологического процесса. Он нарушал систему свертывания крови, блокируя витамин K и препятствуя синтезу факторов коагуляции в печени. В результате у животных развивались неконтролируемые кровотечения, часто приводившие к гибели.

Путь к этому выводу оказался долгим. Исследования растянулись почти на семь лет, и лишь к концу 1930-х годов группе Линка удалось экспериментально подтвердить связь между плесневым сеном, дикумаролом и геморрагическим синдромом.

В 1939 году ассистент Карла Линка Гарольд Кэмпбелл смог выделить дикумарол в виде чистого кристаллического вещества. Следующим шагом стало определение его химической структуры, которое выполнили Марк Стагманн и Чарльз Хюбнер. Установленная формула — 3,3’-метиленбис(4-гидроксикумарин) — позволила перейти от наблюдений к целенаправленному синтезу аналогов.

Уже в 1940 году исследователям удалось получить дикумарол искусственным путем. Это открыло простор для дальнейших экспериментов: в лаборатории Линка начали создавать и тестировать десятки структурно родственных соединений. Всего было синтезировано около 150 аналогов, отличавшихся незначительными химическими модификациями, но демонстрировавших сходное влияние на систему свертывания крови.

Среди этих соединений особое внимание привлек образец под лабораторным номером 42, над которым работали Марк Стагманн и Мийоши Икава. Именно он впоследствии войдет в историю под названием варфарин.

Первоначально соединение № 42 рассматривалось вовсе не как лекарство для человека. Его выраженный антикоагулянтный эффект оказался идеальным для борьбы с грызунами, и вещество было запатентовано как родентицид. Финансирование исследований осуществлялось Висконсинским исследовательским фондом выпускников — Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF), что напрямую отразилось в названии препарата.

Термин «warfarin» был образован Карлом Линком путем объединения аббревиатуры WARF и окончания слова «coumarin» (кумарин). В 1948 году новый препарат появился на рынке именно в этом качестве — как крысиный яд.

При этом дальнейшие токсикологические исследования выявили важную особенность: варфарин обладал высокой избирательностью. Он был смертельно опасен для крыс и мышей, но не вызывал летальных исходов у более крупных животных при случайном проглатывании, а его эффекты поддавались контролю.

Ключевым моментом в медицинской судьбе варфарина стал 1951 год. В клинической практике был зафиксирован случай попытки самоубийства с использованием варфарина: молодой солдат принял большую дозу родентицида. Однако вместо ожидаемого летального исхода пациент выжил и полностью восстановился после введения витамина K, который оказался эффективным антидотом.

Этот эпизод стал отправной точкой для переоценки препарата. Исследователи обратили внимание на то, что варфарин не только обратим, но и предсказуем в действии. Начались клинические испытания, направленные на изучение его потенциала в качестве перорального антикоагулянта для человека.

Любопытно, что в ходе дальнейших исследований выяснилось: тот самый вариант, который оказался наиболее эффективным родентицидом, одновременно продемонстрировал оптимальный профиль безопасности и эффективности при медицинском применении.

В 1954 году варфарин был официально одобрен для клинического использования и выведен на рынок под торговым названием Coumadin. По сравнению с уже применявшимися антикоагулянтами — гепарином и дикумаролом — он обладал рядом принципиальных преимуществ. Препарат хорошо всасывался при пероральном приеме, имел высокую биодоступность и позволял контролировать эффект с помощью стандартных лабораторных показателей свертываемости крови.

Дополнительным преимуществом стала возможность использования водорастворимой формы — варфарина натрия, пригодной как для приема внутрь, так и для внутривенного введения.

Поначалу настороженность врачей и пациентов вызывало само происхождение препарата и его ассоциация с крысиным ядом. Однако сомнения быстро рассеялись. В 1955 году общественности стало известно, что варфарин был назначен президенту США Дуайту Эйзенхауэру после перенесенного инфаркта миокарда. Этот факт окончательно закрепил за препаратом репутацию эффективного и надежного лекарственного средства.

С момента внедрения варфарина началась эра пероральной антикоагулянтной терапии. Несмотря на постепенное снижение частоты его назначений в последние годы и появление новых классов препаратов, варфарин по-прежнему широко используется во всем мире. Его история остается ярким примером того, как случайное наблюдение, настойчивость исследователей и междисциплинарный подход могут привести к созданию препарата, радикально изменившего клиническую практику.

Понравилась новость? Расскажи друзьям на

Еще больше новостей на нашем Telegram-канале